Zusammenfassung: Kupfer und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Zusammenfassung: Kupfer und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Kupfer

Inhalt

Zusammenfassung

Funktion

Energie Produktion

Bindegewebsbildung

Eisenstoffwechsel

Funktion des zentralen Nervensystems

Melaninbiosynthese

Antioxidative Funktionen

Regulierung der Genexpression

Nährstoffwechselwirkungen

Kupfermangel

Biomarker des Status

Gefährdete Personen

Erworbener Mangel

Vererbter Mangel

Kupferüberschuss

Vererbte Kupferüberladung

Andere genetische Erkrankungen durch Kupferüberladung

Die RDA

Krankheitsprävention

Herzkreislauferkrankung

Funktion des Immunsystems

Osteoporose

Neurodegenerative Krankheiten

Nicht alkoholische Fettleber

Quellen

Essen

Ergänzungen

Sicherheit

Toxizität

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

LPI-Empfehlung

Autoren und Gutachter

Verweise

Spanisch

Zusammenfassung

Kupfer ist ein wesentlicher Cofaktor für Oxidaseenzyme, die Oxidations-Reduktions-Reaktionen in verschiedenen Stoffwechselwegen katalysieren. Diese kupferabhängigen Enzyme oder Kupferenzyme sind beispielsweise an der Energieproduktion (ATP), dem Eisenstoffwechsel, der Bildung von Bindegewebe und der Neurotransmission beteiligt.(Mehr Informationen)

Ein Kupfermangel in der Ernährung wurde beim Menschen nur selten beschrieben; ein Kupfermangel kann jedoch auch durch Darmschäden, eine hohe Zinkzufuhr oder genetische Erkrankungen wie die Menkes-Krankheit verursacht werden. Bei der Menkes-Krankheit ist die Kupferaufnahme im Darm stark beeinträchtigt, was zu einem systemischen Kupfermangel führt. Zu den Symptomen eines niedrigen Kupferspiegels im Körper zählen Anämie, Knochen- und Bindegewebsanomalien sowie neurologische Funktionsstörungen.(Mehr Informationen)

Die Beurteilung des Kupferstatus beim Menschen ist eine Herausforderung, da es keine definitiven Biomarker zur Erkennung eines mäßigen oder subklinischen Kupfermangels gibt. Die Entwicklung präziserer und empfindlicherer Biomarker für den Kupferstatus in der Ernährung ist daher ein wichtiger Bereich für zukünftige Forschung.(Mehr Informationen)

Ein Kupferungleichgewicht beim Menschen erhöht das Risiko von Knochendemineralisierung und Osteoporose, Fettleber, Sterblichkeit durch Lebererkrankungen sowie Herz-Kreislauf- und neurodegenerativen Erkrankungen. Bei bestimmten pathologischen Zuständen ist eine Dysregulation der Kupferhomöostase möglicherweise kein primäres Ergebnis, sondern könnte eher sekundär zu einem Aspekt der Krankheitspathogenese sein.(Mehr Informationen)

Eine genaue Einschätzung der Kupferaufnahme über die Nahrung ist schwierig, da der Kupfergehalt vieler Lebensmittel nicht eindeutig bestimmt wurde. Innereien, Schalentiere, Nüsse, Samen, Weizenkleie-Getreide und Vollkornprodukte gelten jedoch als gute Kupferquellen.(Mehr Informationen)

Kupfervergiftungen sind selten und werden am häufigsten mit Morbus Wilson in Verbindung gebracht, einem seltenen angeborenen Stoffwechseldefekt, der zunächst in der Leber und dann in anderen Geweben, insbesondere im Gehirn, zu einer Kupferüberladung führt. Zu den toxischen Auswirkungen einer Kupferüberladung bei Morbus Wilson gehören eine Störung des Fettstoffwechsels sowie eine Schädigung der Mitochondrien. Eine toxische Kupferansammlung wird auch bei der indischen kindlichen Leberzirrhose und der endemischen Tiroler kindlichen Leberzirrhose (oder idiopathischen Kupfervergiftung) beobachtet. Mit diesen letzteren Erkrankungen wurden keine ursächlichen genetischen Defekte in Verbindung gebracht, obwohl eine erhöhte Anfälligkeit für überschüssiges Kupfer vermutet wurde.(Mehr Informationen)

Kupfer (Cu) ist ein essentielles Spurenelement für Menschen und andere Säugetiere. In biologischen Systemen wechselt Kupfer leicht zwischen den Kupfer(I)-Ionen (Cu¹⁺) und Kupfer (Cu²⁺) bildet. Die Redoxeigenschaften von Kupfer liegen seiner wichtigen Rolle bei Oxidations-Reduktions-Reaktionen und beim Abfangen freier Radikale zugrunde (1). Obwohl Hippokrates bereits 400 v. Chr. Kupferverbindungen zur Behandlung von Krankheiten verschrieben haben soll (2), entdecken Wissenschaftler immer noch neue Informationen über die Funktionen von Kupfer im menschlichen Körper (3).

Funktion

Kupfer ist für die Funktion mehrerer wichtiger Enzyme, der sogenannten Kupferenzyme, von entscheidender Bedeutung. Diese sind integraler Bestandteil verschiedener Stoffwechselwege (4, 5). Die physiologischen Funktionen dieser kupferabhängigen Enzyme und die biochemischen Wege, in denen sie funktionieren (6, 7), werden im Folgenden beschrieben.

Energie Produktion

Das kupferabhängige Enzym CytochromcOxidase (CCO) spielt eine entscheidende Rolle bei der zellulären Energieproduktion in Mitochondrien, indem sie die Reduktion von molekularem Sauerstoff (O₂) zu Wasser (H₂O) und erzeugt dadurch einen elektrischen Gradienten, der für die ATP-Produktion erforderlich ist (8). Redoxaktives Kupfer im CCO-Enzymkomplex wird für die Elektronentransferreaktionen benötigt, die für seine Funktion entscheidend sind.

Bindegewebsbildung

Ein weiteres Cuproenzym, Lysyloxidase (LOX), wird für die Vernetzung von Kollagen- und Elastinfasern benötigt, was für die Bildung von starkem und flexiblem Bindegewebe unerlässlich ist. Die LOX-Funktion ist entscheidend für die Knochenbildung und den Erhalt des Bindegewebes im Herzen und in den Blutgefäßen (2).

Eisenstoffwechsel

Multi-Kupferoxidasen (MCOs) sind kupferabhängige Ferrooxidasen, die in der Eisenhomöostase eine Rolle spielen. MCOs oxidieren Eisen(II)-Ionen (Fe²⁺) zum Eisen(III)-Gehalt (Fe³⁺) Form, die die Bindung an Transferrin (den wichtigsten Eisenträger) im Blut ermöglicht und so den Transport des Eisens zu den Verwendungsorten (z. B. dem Knochenmark) ermöglicht. Zu den MCOs gehören: (1) Coeruloplasmin (CP), das 60 % des Plasmakupfers enthält; (2) eine membrangebundene Form von CP (GPI-CP), die im Gehirn und anderen Geweben exprimiert wird; und (3) die membrangebundenen Ferrooxidasen Hephaestin (HEPH) und Zyklopen, die im Darm bzw. in der Plazenta wirken (9, 10). CP-Knockout (Cp^-/-) Mäuse akkumulieren überschüssiges Eisen in der Leber, haben aber einen normalen Kupferstatus (11, 12). In ähnlicher Weise weisen Menschen mit Aceruloplasminämie, denen funktionelles CP fehlt, eine Eisenüberladung in Leber, Gehirn und Netzhaut auf, haben aber keine erkennbaren Defekte in der Kupferhomöostase (13). Darüber hinaus sind die Aufnahme von Nahrungseisen und die Eisenmobilisierung aus Speicherorten (z. B. Leber) bei Kupfermangel beeinträchtigt, wenn die CP- und HEPH-Aktivität verringert ist, was die Rolle der MCOs im Eisenstoffwechsel weiter unterstützt (14).

Zentrales Nervensystem

Mehrere physiologische Prozesse im Gehirn und Nervensystem, einschließlich der Neurotransmittersynthese sowie der Bildung und Erhaltung von Myelin, hängen von einer durch Cuproenzyme vermittelten Katalyse ab. Dopamin-Hydroxylase beispielsweise katalysiert die Umwandlung von Dopamin in den Neurotransmitter Noradrenalin (15). Außerdem wird CCO für die Biosynthese von Phospholipiden benötigt, die wichtige Strukturbestandteile der Myelinscheide sind (2).

Melaninbiosynthese

Das Kupferenzym Tyrosinase (TYR) wird für die Biosynthese von Melanin in Melanozyten benötigt, das für die normale Pigmentierung von Haaren, Haut und Augen entscheidend ist (2). Eine niedrige TYR-Aktivität erklärt höchstwahrscheinlich die Achromotrichie, die bei Labor- und Nutztieren mit Kupfermangel beobachtet wird, sowie die Depigmentierung, die bei Patienten mit Menkes-Krankheit und starkem Kupfermangel beobachtet wird.

Antioxidation

Superoxiddismutase (SOD) fungiert als Antioxidans, indem sie die Umwandlung reaktiver Sauerstoffspezies wie des Superoxidanions (O^2-) und dem Hydroxylradikal (•OH) zu Wasserstoffperoxid (H₂O₂), das anschließend durch andere Antioxidantiensysteme zu Wasser reduziert wird (16). Zwei Formen von SOD enthalten Kupfer: Kupfer/Zink-SOD (SOD1), das in den meisten Zellen, einschließlich der roten Blutkörperchen, exprimiert wird, und extrazelluläre SOD (EcSOD), die in der Lunge stark exprimiert wird und in geringeren Konzentrationen im Plasma vorkommt (2). Wie oben beschrieben, hat Coeruloplasmin auch antioxidative Eigenschaften im Zusammenhang mit dem Eisenstoffwechsel. Die Ferrooxidaseaktivität von Coeruloplasmin kann verhindern, dass Eisen(II)-Ionen (Fe²⁺) daran zu hindern, an schädlichen Reaktionen teilzunehmen, die freie Radikale erzeugen (16).

Regulierung der Genexpression

Kupferbezogene Genexpressionswege scheinen hauptsächlich auf posttranslationaler Ebene reguliert zu werden, in einigen Fällen über mit dem Proteintransport verbundene Mechanismen, die auf intrazelluläre Kupferwerte reagieren (17). Zytosolisches Kupfer kann auch die mRNA-Expressionsniveaus bestimmter Gene dosisabhängig beeinflussen (18-20), was eine mögliche transkriptionelle Regulierung impliziert. Beispielsweise kann intrazelluläres Kupfer den Redoxzustand von Zellen verändern und so oxidativen Stress auslösen, der Signalübertragungswege aktivieren kann, die die Expression von Genen erhöhen, die Proteine ​​kodieren, die an der Entgiftung reaktiver Sauerstoffspezies beteiligt sind (21).

Nährstoffwechselwirkungen

Eisen

Ein ausreichender Kupfergehalt ist für den normalen Eisenstoffwechsel und die Produktion und Funktion der roten Blutkörperchen erforderlich. Kupfermangel führt zu einer eisenmangelähnlichen Anämie, und Eisen reichert sich in der Leber von Tieren mit Kupfermangel an. Die Entwicklung einer Anämie bei Kupfermangel kann mit einer geringen CP-Aktivität, einer beeinträchtigten Eisenfreisetzung aus den Speichern in der Leber und einer verringerten Eisenzufuhr zum Knochenmark zusammenhängen, was zu einer eisenbeschränkten Erythropoese führt (siehe Eisenstoffwechsel) (2). Dies muss jedoch nicht die ganze Wahrheit sein, wie der langjährige Kupferforscher Dr. Joseph R. Prohaska (Universität von Minnesota, Duluth) kürzlich vorschlug (22). Kupfermangel verringert auch die CP-Aktivität beim Menschen, was zu einer Eisenüberladung in der Leber führt und somit das Risiko für oxidative Schäden und Leberzirrhose erhöht (14). Eine orale Kupferergänzung stellte normale CP-Serumspiegel und Plasmaferroxidaseaktivität wieder her und korrigierte Eisenstoffwechselstörungen bei einem Patienten mit Kupfermangel (23). Darüber hinaus absorbierten Säuglinge, die mit einer eisenreichen Nahrung gefüttert wurden, weniger Kupfer als Säuglinge, die eine eisenarme Nahrung erhielten. Dies legt nahe, dass eine hohe Eisenzufuhr die Kupferaufnahme bei Säuglingen beeinträchtigen kann (24). Diese Beobachtung wurde auch bei Ratten und Mäusen bestätigt, bei denen eine eisenreiche Nahrung zu Kupfermangel führte und somit den Kupferbedarf erhöhte (25, 26).

Zink

Eine übermäßige Einnahme von Zinkpräparaten in Dosen von 50 mg/Tag oder mehr über längere Zeiträume kann zu Kupfermangel führen. Der Mechanismus kann mit einer erhöhten Synthese von Metallothionein (MT) zusammenhängen, einem intrazellulären Zink- und Kupfer-bindenden Protein. MT hat eine stärkere Affinität zu Kupfer als Zink, sodass hohe MT-Werte, die durch überschüssiges Zink induziert werden, Kupfer in den Enterozyten einschließen und so seine Bioverfügbarkeit begrenzen können. Dieses Postulat wurde jedoch durch Studien an MT-defizienten Mäusen in Frage gestellt, bei denen eine hohe enterale Zinkzufuhr dennoch die Kupferabsorption verringerte, was darauf hindeutet, dass eine hohe Zinkzufuhr einen Kupfertransporter blockieren könnte (27). Umgekehrt wurde keine Auswirkung einer erhöhten Kupferzufuhr auf den Zink-Ernährungszustand festgestellt (2, 24). Darüber hinaus stellte eine Zinkpräparatgabe von 10 mg/Tag über acht Wochen bei 65 Personen unter Langzeithämodialyse, die anfänglich einen niedrigen Serumzink- und einen hohen Kupferspiegel aufwiesen, das normale Plasma-Kupfer-/Zink-Verhältnis wieder her. Ob eine Verbesserung des Zink- und Kupferstatus von Hämodialysepatienten Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse haben kann, muss jedoch untersucht werden (28).

Fruktose

Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Kupfer und Fruktose stammen hauptsächlich aus Studien mit Versuchstieren. Eine Ernährung mit hohem Fruktosegehalt verschlimmerte den Kupfermangel bei männlichen Ratten, nicht jedoch bei Schweinen, deren Magen-Darm-System anatomisch und funktionell eher dem des Menschen ähnelt. Auch sehr hohe Mengen an Fruktose in der Nahrung (20 % der Gesamtkalorien) führten bei Menschen nicht zu Kupfermangel, was darauf hindeutet, dass die Aufnahme von Fruktose in Mengen, die für eine normale Ernährung relevant sind, nicht zu Kupfermangel führt (2, 24). Ein hoher Fruktosekonsum und eine geringe Kupferverfügbarkeit können jedoch Risikofaktoren für einen funktionellen Kupfermangel bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung sein (29).

Vitamin C

Obwohl Vitamin-C-Ergänzungen bei Meerschweinchen Kupfermangel verursacht haben (30), ist die Wirkung von Vitamin-C-Ergänzungen auf den Kupfer-Ernährungszustand bei Menschen weniger klar. Zwei kleine Studien an gesunden, jungen erwachsenen Männern zeigten, dass die Coeruloplasminoxidase-Aktivität durch relativ hohe Dosen von Vitamin-C-Ergänzungen beeinträchtigt werden kann. In einer Studie führte die Einnahme von 1.500 mg Vitamin C pro Tag über zwei Monate zu einem signifikanten Rückgang der CP-Oxidase-Aktivität (31). In der anderen Studie führten Ergänzungen von 605 mg Vitamin C pro Tag über drei Wochen zu einer verringerten CP-Oxidase-Aktivität, obwohl die Kupferabsorption nicht abnahm (32). Keine dieser Studien konnte nachweisen, dass Vitamin-C-Ergänzungen den Kupfer-Ernährungszustand negativ beeinflussen.

Mangel

Klinisch evidenter oder offenkundiger Kupfermangel in der Nahrung ist relativ selten. Bei schwerem Kupfermangel können die Serumkupfer- und CP-Werte auf 30 % des Normalwerts abfallen. Hypokuprimie wird auch bei genetischen Störungen des Kupferstoffwechsels beobachtet, darunter Morbus Wilson (WD) und Aceruloplasminämie; keine der beiden Störungen wurde jedoch mit einer geringen Kupferaufnahme in der Nahrung in Verbindung gebracht. Eines der häufigsten klinischen Anzeichen eines Kupfermangels ist eine Anämie, die nicht auf eine Eisentherapie anspricht, aber durch Kupferergänzung korrigiert wird. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass diese Anämie aus einer mangelhaften Eisenmobilisierung aufgrund verminderter CP-Aktivität resultieren könnte, doch entwickeln Personen mit vererbter Aceruloplasminämie nicht immer eine offensichtliche Anämie (33). Darüber hinaus ist bei Schweinen mit Kupfermangel die intestinale Eisenabsorption beeinträchtigt, die Eisenverteilung zwischen Geweben/Organen ist jedoch normal (34-36). Ein niedriger Serumeisenspiegel aufgrund reduzierter Absorption ist eine unwahrscheinliche Ursache dieser Anämie, da eine intravenöse Eisenzufuhr sie nicht korrigierte. Ein alternatives Postulat ist, dass Kupfermangelanämie hauptsächlich durch eine beeinträchtigte Hämoglobinproduktion und Proliferation roter Blutkörperchen sowie eine verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten verursacht wird. Diese physiologischen Prozesse erfordern daher wahrscheinlich Kupfer. Kupfermangel kann auch zu Neutropenie führen, was die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen kann. Kupfermangelstudien haben gezeigt, dass ein niedriger Kupfergehalt erythroide und myeloide Zelllinien beeinträchtigen kann, was eine Rolle von Kupfer bei der Regulierung der Proliferation und Reifung von Blutzellen unterstützt (37, 38). Es bedarf eindeutig weiterer Forschung, um die Mechanismen, die einer durch Kupfermangel verursachten Anämie und Neutropenie zugrunde liegen, genauer zu definieren (4, 39). Darüber hinaus wurden Osteoporose und andere Anomalien der Knochenentwicklung bei Säuglingen und Kleinkindern mit Kupfermangel und niedrigem Geburtsgewicht beschrieben. Zu den weniger häufigen Merkmalen eines Kupfermangels können Wachstumsstörungen, Depigmentierung und die Entwicklung neurologischer Pathologien gehören (2, 8).

Biomarker des Kupferstatus

Derzeit gibt es keinen empfindlichen und spezifischen Biomarker zur Erkennung eines Kupfermangels beim Menschen (5, 40-42). Bei schwerem Kupfermangel sind die Konzentrationen von Blutkupfer (43) und Coeruloplasmin reduziert (3, 6). Beide Parameter werden jedoch auch durch Schwangerschaft, Entzündungen und Infektionen beeinflusst (5), was die Nützlichkeit dieser Tests zur Einschätzung des Kupferstatus im Körper einschränkt. In experimentellen Arbeiten wurden kürzlich andere kupferbezogene Biomarker identifiziert, darunter Erythrozyten-Kupfer-Cu/Zn-Superoxiddismutase (SOD1) und Kupfer-Chaperon für Superoxiddismutase (44-46), aber es bedarf weiterer experimenteller Validierung, einschließlich klinischer Tests am Menschen.

Personen mit einem Mangelrisiko

Kuhmilch enthält relativ wenig Kupfer, und es wurden Fälle von Kupfermangel bei Säuglingen berichtet, die nur mit Säuglingsnahrung aus Kuhmilch gefüttert wurden (47). Weitere Personen mit erhöhtem Risiko für Kupfermangel sind Frühgeborene und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht, Personen mit schweren Verbrennungen (48) oder anhaltendem Durchfall, die den Kupferverlust beschleunigen, Säuglinge und Kinder, die sich von Unterernährung erholen, und Personen mit Malabsorptionssyndromen, darunter Zöliakie, Morbus Crohn und Kurzdarmsyndrom, möglicherweise aufgrund der chirurgischen Entfernung großer Teile des Darms (48-50). Auch Magenbypassoperationen bei krankhafter Fettleibigkeit erhöhen das Risiko eines Kupfermangels erheblich (51-53). Personen, die intravenös eine vollständige parenterale Ernährung ohne Kupfer erhalten oder bestimmte eingeschränkte Diäten einhalten, benötigen möglicherweise ebenfalls eine Ergänzung mit Kupfer (und anderen Spurenelementen) (2, 8). Darüber hinaus wurde Kupfermangel bei Säuglingen mit Cholestase mit langfristiger parenteraler Ernährung ohne Kupfer in Verbindung gebracht (54). Fallberichte wiesen darauf hin, dass Mukoviszidose-Patienten ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kupfermangel ausgesetzt sein könnten (55, 56). Und schließlich wurde eine übermäßige Zinkzufuhr mit einem sekundären Kupfermangel bei Personen in Verbindung gebracht, die Zinkpräparate einnehmen oder mit Zink angereicherte Zahncremes verwenden (57-59).

Erworbener Kupfermangel

Kupfermangel ist in der Allgemeinbevölkerung untypisch; es wurde jedoch kürzlich vermutet, dass Kupfermangel weiter verbreitet sein könnte als derzeit angenommen und dass (verdeckte) pathophysiologische Verbindungen zwischen einem niedrigen Kupfergehalt in der Ernährung und der Alzheimer-Krankheit, ischämischen Herzkrankheiten (60), dem myelodysplastischen Syndrom und postmenopausaler Osteoporose (61) bestehen. Ein Teil der Begründung für diese Behauptung bezieht sich auf die Schwierigkeit, den Kupferstatus des Menschen klinisch zu bewerten, sodass ein mittelschwerer bis sogar schwerer Kupfermangel bei Personen ohne nennenswerte Risikofaktoren wahrscheinlich nicht festgestellt werden kann (62). Um Verbindungen zwischen einem niedrigen Kupferstatus und einem erhöhten Risiko für diese und möglicherweise andere chronische Krankheiten eindeutig nachzuweisen, müssen weitere epidemiologische und klinische Tests durchgeführt werden. Darüber hinaus wurde kürzlich bei Erwachsenen ein neurologisches Syndrom beschrieben, das mit Kupfermangel in Zusammenhang steht (63). Die Symptome umfassten Demyelinisierung des zentralen Nervensystems, Polyneuropathie, Myelopathie und Entzündung des Sehnervs. Die Ätiologie ist unbekannt und Risikofaktoren wurden nicht festgestellt (siehe Personen mit Mangelrisiko). Fallberichte wiesen darauf hin, dass dieser Störung eine Kupfermalabsorption zugrunde liegt, doch Mutationen im Gen, das den wichtigsten Kupferexporteur im Darm kodiert,ATP7A, wurden bei betroffenen Patienten nicht festgestellt (siehe Vererbter Kupfermangel) (64). Eine orale Kupferergänzung (2 mg/Tag) normalisierte die Serumkupfer- und CP-Konzentrationen, stabilisierte die von der Krankheit betroffenen Personen und verbesserte ihre Lebensqualität signifikant. Die optimale Dauer und Dosis der Kupferverabreichung wurde jedoch nicht experimentell ermittelt (63).

Vererbter Kupfermangel

ATPase Kupfer transportierendes Alpha, oder ATP7A, ist ein Kupfer mit Doppelfunktion¹⁺-transportierende ATPase, die in den meisten Zelltypen exprimiert wird, mit Ausnahme von Hepatozyten. ATP7A transportiert Kupfer aus dem Zytosol in dietrans-Golgi (TGN), wo Kupferenzyme im sekretorischen Weg synthetisiert werden und Kupfer aus Zellen exportiert wird. Mutationen inATP7A, die der Menkes-Krankheit (MD) zugrunde liegen, blockieren den Kupferexport aus Enterozyten und vaskulären Endothelzellen (65). Eine beeinträchtigte Aufnahme von Kupfer aus der Nahrung führt bei MD zu einem systemischen Kupfermangel. Eine verminderte Expression/Aktivität des Cuproenzyms wird durch einen niedrigen intrazellulären Kupfergehalt und einen fehlerhaften Kupfertransport in das TGN verursacht. Eine Kupferansammlung in mikrovaskulären Endothelzellen in der Blut-Hirn-Schranke verringert den Kupfertransport ins Gehirn, was zu einem niedrigen Kupfergehalt im Gehirn und einer verringerten Cuproenzymaktivität in Neuronen führt. Andere Mutationen inATP7Awurden mit einer weniger schweren neurologischen Kupfermangelerkrankung namens Okzipitalhornsyndrom (OHS) in Verbindung gebracht. Zu den klinischen Merkmalen von MD gehören hartnäckige Anfälle, Bindegewebserkrankungen, Subduralblutungen und Haaranomalien (sogenanntes „krauses Haar“). OHS-Patienten weisen Muskelhypotonie und Bindegewebsanomalien auf, einschließlich der Bildung von Exostosen an den Hinterhauptknochen. Subkutane Injektionen von Kupferhistidin verbessern die kupferbezogenen Stoffwechselfunktionen bei MD- und OHS-Patienten. Der Kupfereintritt ins Gehirn bleibt jedoch begrenzt (siehe 66). Darüber hinaus wurden Gentherapieansätze kürzlich in einem präklinischen Mausmodell von MD validiert, mit dem langfristigen Ziel, solche Behandlungen bei Menschen mit der Krankheit anzuwenden (67, 68). Kürzlich wurde eine weitere vererbte Kupfermangelerkrankung bei eineiigen männlichen Zwillingskindern beschrieben, die homozygot für eine neue Missense-Variante im Gen waren, das den Kupfertransporter 1 (CTR1) kodiert (69). Diese genetische Abweichung verursachte ein ausgeprägtes autosomal-rezessives Syndrom mit infantilen Krampfanfällen und Neurodegeneration, das mit einem schweren Kupfermangel im zentralen Nervensystem vereinbar ist. Die Krankheitspathologie wurde höchstwahrscheinlich durch einen defekten Kupfertransport im Darm verursacht, der zu einem schweren systemischen Kupfermangel führte. Dieses Ergebnis wird durch experimentelle Laborstudien unterstützt, die zeigten, dass die darmspezifische Ablation (Deletion) von CTR1 die Aufnahme von Nahrungskupfer bei Mäusen signifikant beeinträchtigte (70).

Kupferüberschuss

Vererbte Kupferüberladung

Bei Patienten mit Morbus Wilson (MW) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine Kupfervergiftung, selbst wenn die Kupferaufnahme im Normbereich liegt. MW ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine gestörte Verteilung und Speicherung von Kupfer gekennzeichnet ist (71). Die Krankheit wird durch Mutationen imATP7BGen, das eine Kupfer transportierende ATPase kodiert, die in Leber und Gehirn stark exprimiert wird. Eine Funktionsstörung von ATP7B stört den Kupferfluss in diesen Organen. Eine aktuelle Übersicht bietet eine gute Zusammenfassung dieser verheerenden menschlichen Krankheit (72). Die Prävalenz von WD beträgt weltweit etwa 1:30.000 Personen (73), obwohl auch viel höhere Prävalenzraten gemeldet wurden. Es wurde vermutet, dass Unterschiede in der Penetranz krankheitsverursachender genetischer Varianten die offensichtliche Diskrepanz zwischen epidemiologischen und genetischen Prävalenzstudien von WD erklären (74).

Bei WD reichert sich redoxaktives Kupfer in Leber, Gehirn und Hornhaut an, da die Kupferausscheidung durch ATP7B beeinträchtigt ist. Dies erhöht den oxidativen Stress und führt schließlich zu Gewebe- und Organschäden. Unbehandelte WD-Patienten entwickeln wahrscheinlich Leberschäden, Krebs und schließlich Leberversagen sowie eine schwere hämolytische Krise. Erhöhte Kupferwerte im Gehirn können zu neurologischen Schäden führen, und eine Kupferansammlung im Auge in sogenannten Kayser-Fleisher-Ringen kann zu abnormalen Augenbewegungen führen. Die Blutkonzentrationen von Coeruloplasmin sind bei WD-Patienten charakteristischerweise niedrig, da ATP7B in der Leber für dessen Biosynthese erforderlich ist und der Kupferverlust über den Urin erhöht sein kann. Ein frühzeitiges Eingreifen kann die Entwicklung einiger der schwerwiegendsten pathophysiologischen Folgen verhindern. Zu den Behandlungen für WD gehören Zinkergänzungen, die die enterale Kupferabsorption abschwächen, und/oder eine Kupferchelattherapie mit Penicillamin oder Trientin (75).

Andere genetische Erkrankungen durch Kupferüberladung

Weitere Pathologien, die mit einer Kupferüberladung in der Leber in Zusammenhang stehen, sind die indische kindliche Leberzirrhose (ICC) und die idiopathische Kupfertoxikose (ICT). Bei der ICC werden eine deutliche Kupferüberladung in der Leber und ein fortschreitendes Leberversagen beobachtet (76). Im Gegensatz zur Wilson-Krankheit, bei der Coeruloplasmin niedrig ist, ist Coeruloplasmin bei der ICC normal oder erhöht. Die ICC wird höchstwahrscheinlich durch eine unbeabsichtigte übermäßige Kupferaufnahme verursacht, möglicherweise durch die Verwendung von kupferbeschichteten Vorratsbehältern für Lebensmittel/Getränke bei einer genetisch anfälligen Person. Es scheint wahrscheinlich, dass der unbekannte genetische Defekt bei der ICC mit der Effizienz der Ausscheidung von überschüssigem Kupfer in der Galle zusammenhängt, aber dies wurde nicht definitiv festgestellt. Außerdem leiden etwa ein Drittel der ICC-Patienten an einem -1-Antitrypsinmangel, was die Frage aufwirft, ob Kupfer eine primäre Rolle bei den Krankheitsergebnissen spielt (77). Die ICT ist eine weitere Kupferüberladung in der Leber, die vor allem Säuglinge und Kinder betrifft. ICT weist einen autosomal-rezessiven Erbgang auf, und eine nicht identifizierte genetische Abweichung führt zu einem defekten Kupferstoffwechsel, der zu einer erhöhten Anfälligkeit für überschüssiges Kupfer führt. Betroffene Personen haben aufgrund der unbeabsichtigten Aufnahme von überschüssigem Kupfer ein erhöhtes Risiko für eine kupferbedingte Lebertoxikose. Die Quelle des überschüssigen Kupfers bleibt jedoch bei vielen ICT-Patienten unbekannt, was möglicherweise auf eine komplexere Krankheitspathogenese hindeutet (78).

Die empfohlene Tagesdosis (RDA)

Zur Festlegung der empfohlenen Tagesmenge für Kupfer wurden verschiedene Bioindikatoren herangezogen, darunter die Kupferkonzentration im Plasma, die Coeruloplasminaktivität im Serum, die Superoxiddismutaseaktivität in roten Blutkörperchen und die Kupferkonzentration in den Blutplättchen (24). Ob diese Indikatoren genaue und empfindliche Biomarker für den Kupfer-Ernährungszustand sind, ist jedoch ungewiss (40). Auch Schätzungen der Kupferkonzentrationen in verschiedenen Nahrungsmitteln und Wasserquellen sind möglicherweise nicht genau und zuverlässig (40, 62). Die empfohlene Tagesmenge für Kupfer spiegelt die Ergebnisse von Depletions-Repletionsstudien wider und basiert auf der Vorbeugung von Mangelerscheinungen (Tabelle 1). Für Säuglinge bis zu einem Jahr wurde eine ausreichende Aufnahmemenge (AI) festgelegt, da keine experimentellen Belege für die Festlegung eines Bedarfs vorlagen.

Krankheitsprävention

Herzkreislauferkrankung

Schwerer Kupfermangel führt bei einigen Tierarten zu Kardiomyopathie (79); diese Pathologie unterscheidet sich jedoch von der atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung, die beim Menschen weit verbreitet ist (24). Die Ergebnisse klinischer Studien zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) beim Menschen sind inkonsistent, möglicherweise weil der Kupferstatus der Teilnehmer aufgrund des Mangels an zuverlässigen Biomarkern für den Kupfer-Ernährungszustand unsicher ist. Ionisches Kupfer ist ein Prooxidans und kann Low-Density-Lipoprotein (LDL) im Reagenzglas oxidieren. CP kann im Labor auch die LDL-Oxidation stimulieren (80). Daher haben einige Forscher vorgeschlagen, dass ein Überschuss an Kupfer das Risiko für die Entwicklung von Atherosklerose erhöhen könnte, indem es die Oxidation von LDL fördert.in vivo. Es gibt jedoch kaum experimentelle Beweise, die diese Möglichkeit stützen. Darüber hinaus sind Superoxiddismutase und Coeruloplasmin als antioxidativ bekannt, was einige Experten zu der Annahme veranlasst, dass Kupfermangel und nicht Kupferüberschuss das Risiko für Kardiomyopathie erhöht (81, 82). Die Ergebnisse von Beobachtungs- und Interventionsstudien, die den Kupferernährungszustand mit dem relativen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen in Zusammenhang bringen, sind unten zusammengefasst.

Beobachtende Studien

Beobachtungsstudien haben einen Zusammenhang zwischen erhöhten Kupferspiegeln im Serum und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen festgestellt. So untersuchte beispielsweise eine prospektive Kohortenstudie die Kupferspiegel im Serum von mehr als 4.500 Männern und Frauen im Alter von 30 Jahren und älter in den USA (83). In den darauffolgenden 16 Jahren starben 151 Teilnehmer an einer koronaren Herzkrankheit (KHK). Nach Berücksichtigung anderer Risikofaktoren hatten diejenigen mit Kupferspiegeln im Serum in den beiden höchsten Quartilen ein deutlich höheres Risiko, an einer KHK zu sterben. In Europa durchgeführte Fall-Kontroll-Studien kamen zu ähnlichen Ergebnissen. So berichtete beispielsweise eine Fall-Kohortenstudie mit 2.087 Erwachsenen in Deutschland von einem Zusammenhang zwischen höheren Kupferspiegeln im Serum und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, darunter Herzinfarkt und Schlaganfall (84). Eine andere Studie mit 60 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder ischämischer Herzkrankheit berichtete, dass Kupfer im Serum ein Prädiktor für kurzfristige Ergebnisse sei (85). Höhere Kupferwerte im Serum waren auch in einer prospektiven Kohortenstudie mit 1.000 Männern mittleren und höheren Alters in Finnland mit einem erhöhten Risiko für Herzversagen verbunden (17). Eine weitere prospektive Kohortenstudie mit 4.035 Männern mittleren Alters in Frankreich berichtete, dass hohe Kupferwerte im Serum signifikant mit einer 50 %igen Erhöhung der Gesamtmortalität verbunden waren; jedoch war Serumkupfer in dieser Studie nicht signifikant mit der kardiovaskulären Mortalität verbunden (87). Serumkupfer war auch bei Patienten mit rheumatischer Herzerkrankung erhöht (88). Zusammenfassend können diese Studien darauf hinweisen, dass ein hoher Kupferspiegel im Serum einen erhöhten Kupfergehalt im Körper widerspiegelt, der den oxidativen Stress erhöht und Gewebe-/Organschäden sowie die Krankheitsentwicklung beschleunigt. Wichtig ist jedoch, dass der größte Teil des Kupfers im Serum in CP enthalten ist, bis zu 90 %, je nach Art, während der verbleibende, kleinere Anteil des Serumkupfers an Albumin oder Makroglobulin gebunden ist (89, 90). Serum-CP ist ein Akute-Phase-Reaktantprotein, dessen Werte infolge von Traumata oder Infektionen sowie während chronischer Entzündungszustände um bis zu 50 % ansteigen. Veränderungen des zirkulierenden CP sind mit proportionalen Veränderungen der Serumkupferwerte verbunden, unabhängig vom Kupferstatus des Körpers. Daher kann ein erhöhter Serumkupferspiegel bei Patienten mit angeborener Herzkrankheit einfach eine erhöhte CP-Produktion aufgrund der für Arteriosklerose typischen Entzündung widerspiegeln. Zusammengenommen wecken diese Beobachtungen Bedenken hinsichtlich der Verbindung zwischen erhöhtem Serumkupfer und erhöhtem Kupfergehalt im Gewebe und der Entwicklung chronischer Krankheiten beim Menschen (91).

Im Gegensatz zu den oben diskutierten Beobachtungsergebnissen, die hohe Kupferwerte im Serum mit Herzerkrankungen in Verbindung bringen, ergaben zwei Autopsiestudien, dass die Kupferwerte im Herzmuskel bei Patienten, die an einer koronaren Herzkrankheit starben, tatsächlich niedriger waren als bei Patienten, die aus anderen Gründen starben (92). Darüber hinaus korrelierte der Kupfergehalt der weißen Blutkörperchen positiv mit dem Grad der Durchgängigkeit der Koronararterien bei Patienten mit koronaren Herzkrankheit (93, 94). Darüber hinaus wiesen Patienten mit einer Vorgeschichte eines Herzinfarkts (MI) niedrigere Konzentrationen der kupferabhängigen extrazellulären Superoxiddismutase auf als Patienten ohne MI-Vorgeschichte (95). Aufgrund des Fehlens spezifischer, zuverlässiger Biomarker für den Kupfer-Ernährungszustand ist also nicht klar, ob Kupfer mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zusammenhang steht. Es ist auch wichtig zu beachten, dass ein veränderter Kupferstoffwechsel eher ein Symptom einer Herz-Kreislauf-Erkrankung sein kann als ein Faktor, der deren Entwicklung primär beeinflusst.

Studien zur Kupferaufnahme über die Nahrung gibt es nur wenige. In einer prospektiven Kohortenstudie in Japan, an der 58.646 Teilnehmer teilnahmen, die im Mittel 19 Jahre lang beobachtet wurden, war die Kupferaufnahme über die Nahrung – gemessen anhand eines Fragebogens zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme – nicht mit der Sterblichkeit durch koronare Herzkrankheit (96) verbunden. Allerdings brachte diese Studie eine höhere Kupferaufnahme mit einem erhöhten Sterberisiko durch Schlaganfall und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung (96).

Insbesondere wurde vermutet, dass erhöhte Kupferkonzentrationen im Plasma mit hohen Homocysteinspiegeln im Blut bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung stehen könnten (97-99). Erhöhte Homocysteinwerte im Blut können die Entwicklung von Arterienwandläsionen beschleunigen und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöhen (100); diese Frage ist derzeit jedoch umstritten (101). In Tiermodellen wurden Wechselwirkungen zwischen Kupfer und Homocystein mit einer beeinträchtigten vaskulären Endothelfunktion in Verbindung gebracht (102, 103). Eine Kupferbeschränkung bei Versuchstieren senkte den Homocysteinspiegel und verringerte die Inzidenz atherogener Läsionen (104, 105), es ist jedoch nicht bekannt, ob ein Kupferungleichgewicht zu einer möglichen atherogenen Wirkung von Homocystein beim Menschen beiträgt (106).

Interventionsstudien

Kleine Studien an Erwachsenen, denen Kupfer aus der Nahrung entzogen wurde, dokumentierten nachteilige Veränderungen des Cholesterinspiegels im Blut, darunter erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte sowie verringerte HDL-Cholesterinwerte (107), doch diese Ergebnisse wurden in anderen Studien nicht bestätigt (108). So führte beispielsweise in einer aktuellen Studie eine Kupferergänzung von 2 bis 3 mg/Tag über 4 bis 8 Wochen nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen des Cholesterinspiegels im Blut (81, 109, 110). Darüber hinaus hatte eine Kupferergänzung von 8 mg/Tag über sechs Monate keinen Einfluss auf den Cholesterinspiegel im Blut (111). Die Interpretation dieser Ergebnisse ist jedoch schwierig, da der Kupferstatus der Teilnehmer vermutlich nicht gut definiert war. Weitere Forschungen konnten eine erhöhte Kupferaufnahme nicht mit erhöhtem oxidativem Stress in Verbindung bringen. In einer multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie führte eine Kupferergänzung von 3 oder 6 mg/Tag über sechs Wochen nicht zu einer erhöhten Anfälligkeit von LDL für Oxidation durch Kupfer (112). Darüber hinaus führte eine Supplementierung mit 3 oder 6 mg Kupfer pro Tag nicht zu einer erhöhten oxidativen Schädigung der roten Blutkörperchen (113). Zusammenfassend zeigten diese Studien, dass eine Kupferzufuhr, die um ein Vielfaches über der empfohlenen Tagesdosis liegt, den oxidativen Stress nicht erhöht, zumindest nicht, wie diese Untersuchungen bei diesen Populationen zeigten.

Zusammenfassung: Kupfer und Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Obwohl freies Kupfer und CP im Labor die Oxidation von LDL fördern können, gibt es kaum Hinweise darauf, dass eine hohe Kupferzufuhr in der Ernährung den oxidativen Stress im menschlichen Körper erhöht. Erhöhte Serumkupferwerte wurden, wie oben beschrieben, mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht, aber die Bedeutung dieser Ergebnisse ist aufgrund der komplexen Verbindung zwischen Serumkupfer, CP und Entzündungsmediatoren unklar. Die Klärung der Zusammenhänge zwischen Kupferaufnahme, Kupferernährungszustand, CP-Werten und Herz-Kreislauf-Risiko bedarf daher weiterer Forschung.

Funktion des Immunsystems

Kupfer spielt bekanntermaßen mehrere wichtige Rollen bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Funktion des Immunsystems, einschließlich der angeborenen und adaptiven Immunität (siehe 114). Neutropenie ist ein klinisches Zeichen für Kupfermangel beim Menschen. Die negativen Auswirkungen von Kupfermangel auf die Funktion des Immunsystems scheinen bei Säuglingen am ausgeprägtesten zu sein. Beispielsweise leiden Säuglinge mit Menkes-Krankheit, einer genetisch bedingten Kupfermangelerkrankung, an häufigen und schweren Infektionen (115, 116). Darüber hinaus nahm in einer Studie mit 11 unterernährten Säuglingen mit Anzeichen von Kupfermangel die Fähigkeit der weißen Blutkörperchen, Krankheitserreger zu vernichten, nach einem Monat Kupferergänzung signifikant zu (117). Darüber hinaus zeigten 11 Männer mit einer kupferarmen Diät (0,66 mg/Tag Kupfer für 24 Tage und 0,38 mg/Tag für weitere 40 Tage) eine beeinträchtigte proliferative Reaktion der Monozyten in einemEx-vivoImmunprovokationstest (118). Mechanistische Studien unterstützen auch die Rolle von Kupfer bei der angeborenen Immunantwort auf bakterielle und virale Infektionen (siehe 119, 120). Ein schwerer Kupfermangel hat daher negative Auswirkungen auf die Funktion des Immunsystems; es ist jedoch nicht geklärt, ob ein marginaler Kupfermangel die Immunität beim Menschen beeinträchtigt.

Osteoporose

Bei älteren Menschen ist häufig eine fortschreitende Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) zu beobachten, die häufig zur Entwicklung von Osteopenie (Präosteoporose) und Osteoporose führt. Frauen sind häufiger von Osteoporose betroffen als Männer (z. B. beträgt das Prävalenzverhältnis bei nicht-hispanischen Weißen 5:1) (121), was in erster Linie auf die postmenopausale Verringerung der Östrogenproduktion zurückzuführen ist, die für die Aufrechterhaltung der Muskel-, Knochen- und Bindegewebestärke unerlässlich ist (122). Osteoporose ist mit einem erhöhten Risiko von Stürzen, Knochenbrüchen und Sterblichkeit bei Personen über 65 Jahren verbunden (123).

Osteoporose wurde bei Säuglingen mit schwerem Kupfermangel beobachtet (124, 125), aber wie sich Kupfermangel auf die Gesundheit von Knochen und Bindegewebe bei Erwachsenen auswirkt, ist weniger klar. Eine aktuelle Untersuchung dokumentierte Knochenresorption (-abbau) bei 11 gesunden erwachsenen Männern, die sechs Wochen lang nur eine geringe Kupferzufuhr (0,7 mg/Tag) erhielten (126). Auch eine sechswöchige Ergänzung von 3 bis 6 mg Kupfer/Tag hatte in zwei Studien mit gesunden erwachsenen Männern und Frauen keine Auswirkungen auf biochemische Marker der Knochenresorption oder Knochenbildung (127, 128). Eine Auswirkung von Kupfermangel auf die Knochenintegrität ist wahrscheinlich, da ein kupferabhängiges Enzym, Lysyloxidase (LOX), für die Reifung (Vernetzung) von Kollagen, einem Schlüsselelement in der organischen Knochenmatrix, erforderlich ist. Bei Personen mit geringer Kupferzufuhr und weniger effizienter Kupferabsorption, wie z. B. älteren Menschen, scheint es plausibel, dass die LOX-Aktivität verringert ist, was möglicherweise das Risiko für Knochen- und Bindegewebeschäden erhöht.